Choroba Alexandra – przyczyny, objawy, diagnostyka, leczenie

Choroba Alexandra – co to jest?

Choroba Alexandra (leukodystrofia fibrynoidalna, AxD, leukodystrofa Alexandra) to rzadka choroba układu nerwowego uwarunkowana mutacjami w genie GFAP, który koduje glejowe kwaśne białko włókienkowe. Choroba Alexandra należy do grupy schorzeń nazywanych leukodystrofiami. Zespół Alexandra charakteryzują zmiany demielinizacyjne w mózgu, czyli uszkodzenia osłonek mielinowych nerwów oraz włókna Rosenthala, będące patomorfologicznym wyrazem fibrynoidalnego zwyrodnienia astrocytów.

Leukodystrofia typu Alexandra została podzielona na trzy rodzaje, które wyodrębniono na podstawie wieku, w którym ujawniają się jej objawy:

• postać wczesnodziecięcą ujawniająca się przed 4. rokiem życia dziecka;
• postać młodzieńczą, której pierwsze objawy stwierdza się między 7. a 14. rokiem życia;
• postać dorosłych, która charakteryzują dwa szczyty zachorowań: 19–43 i 32–44 rok życia;

Wszystkie trzy typy zespołu Alexandra należą do tzw. chorób rzadkich, czyli chorób dotykających mniej niż 5 na 10.000 osób. Postać dorosła choroby Alexandra jest jednak stwierdzana zdecydowanie najrzadziej. Genetyczne podłoże wszystkich 3 rodzajów leukodystrofii typu Alexandra pozostaje takie samo, jednak ich manifestacja kliniczna cechuje się dużą zmiennością.

Przyczyny choroby Alexandra

Leukodystrofie to choroby degeneracyjne ośrodkowego układu nerwowego, których podłożem są genetycznie uwarunkowane zmiany w budowie istoty białej mózgu. Istotę białą tworzą wypustki (axony i dendryty) komórek nerwowych, których ciała komórkowe zlokalizowane są w innej warstwie mózgu – w substancji szarej. W chorobie Alexandra dochodzi do masywnego zaniku mieliny, czyli otoczki tłuszczowej wypustek nerwowych biorących udział w transmisji sygnałów nerwowych.

Ogniska demielinizacyjne w istocie białej oraz towarzyszące im rozmiękanie mózgu nie są jednak jedynymi czynnikami etiologicznymi objawowego zespołu Alexandra. Główną przyczyną leukodystrofii typu Alexandra odróżniającą ją od innych chorób neurodegenereacyjnych jest obecność w genie GFAP zlokalizowanym na 17. chromosomie mutacji, która powoduje syntezę patologicznego białka GFAP zasocjowanego z filamentem pośrednim w astrocytach. Obecność nieprawidłowego białka GFAP zaburza strukturę i funkcje komórek tworzących istotę białą mózgu.

Dziedziczenie choroby Alexandra

Dziedziczenie genu GFAP może być autosomalnie dominujące (od chorego rodzica), jednak przypadki rodzinne są zdecydowanie rzadsze niż spontaniczne mutacje de novo. Zmutowane białko GFAP odkłada się w cytoplazmie i wypustkach astrogleju jako wtręty tzw. włókna Rosenthala. Obecnie nie wiadomo w jaki sposób włókna Rosenthala uczestniczą w patogenezie choroby, wiadomo jednak, że upośledzają odżywczą, ochronną i podporową funkcję atrocytów.

Masywne spichrzanie tych włókien obserwuje się głównie okołonaczyniowo, okołokomorowo i podwyściółkowo (zwyrodniałe ogniska w istocie białej), ale też w całym mózgu. Prowadzi to do zwięxzenia masy i rozmiarów mózgu, co skutkuje wielkogłowiem.

Objawy choroby Alexandra typu I

Choroba Alexandra typu I jest najcięższą i najczęstszą postacią choroby Alexandra ujawniającą się przed 4. rokiem życia. Leukodystrofia typu Alexandra u dzieci rozwija się na podłożu hipomielinizacji. Cechują ją masywne ogniska demilinizacji w istocie białej płatów czołowych mózgu widoczne w badaniu MR (rezonans magnetyczny). Choroba Alexandra ujawniająca się już u noworodka ma zazwyczaj bardzo ciężki przebieg z uogólnionymi, opornymi na leczenie napadami padaczkowymi, wodogłowiem i istotną niepełnosprawnością intelektualną.

W przypadkach mających początek nieco później w niemowlęctwie, poza napadami padaczkowymi obserwuje się ataksję, nadmiernie wyrażone odruchy i objawy piramidowe. Dzieci wykazują cechy niedowładu spastycznego i wzmożenia napięcia mięśni prostowników kończyn (sztywność odmóżdżeniowa). Często dochodzi do zaniku nerwów wzrokowych. Olbrzymia głowa (wielkogłowie) oraz wystające czoło uzupełniają obraz kliniczny choroby Alexandra typu I.

U wszystkich chorych dzieci występuje regres w rozwoju psychomotorycznym. Postać wczesnodziecięca choroby postępuje najszybciej, prowadzi do znacznej niepełnosprawności i śmierci w pierwszych latach życia.

Chorzy z postacią młodzieńczą początkowo rozwijają się prawidłowo, mają jednak skłonność do krztuszenia się i porannych wymiotów. Często występuje u nich niezgrabność ruchowa. W okresie przedobjawowym młodzieńczej postaci choroby Alexandra przesiewowe badanie neurologiczne może nie wykazywać żadnych odchyleń, jednak rezonans magnetyczny zwykle ujawnia wczesne, patologiczne ogniska w istocie białej.

Objawy choroby Alexandra typu II

Choroba Alexandra typu II, inaczej postać dorosłych, stanowi około 40 proc. wszystkich przypadków schorzenia. Manifestuje się objawami opuszkowymi: dyzartrią – zaburzeniem mowy, dysfonią – zaburzeniem emisji głosu, dysfagią – zaburzeniem połykania, objawami piramidowymi, ataksją, wzmożonym napięciem mięśniowym. Rzadziej niż w typie I choroby Alexandra pojawiają się napady drgawkowe oraz zaburzenia poznawcze. Badanie neurologiczne ujawnia mimowolne ruchy gałek ocznych, oczopląs, opadanie powiek (ptosis) albo podwójne widzenie. Częstymi objawami spowodowanymi zajęciem mózgu są bezdech i chrapanie, jak również zaburzenia wegetatywne, np. zakłócenia w oddawaniu moczu, zaparcia, impotencja.

Innymi objawami choroby Alexandra typu II mogą być:

• napadowa hipotermia,
• nadmierne pocenie się,
• kifoza i skolioza (skrzywienie kręgosłupa).

Postać dorosłych choroby Alexandra postępuje wolno, a dolegliwości odczuwane przez chorego głównie są spowodowane zanikiem mięśni. Zgon bywa wynikiem nawracającego zachłystowego zapalenia płuc, które może skutkować niewydolnością oddechową.

Rozpoznanie choroby Alexandra

Objawy zespołu Alexandra są mało swoiste, gdyż mogą występować w wielu innych neurologicznych chorobach degeneracyjnych. Ogniska w istocie białej stwierdza się za pomocą badań neuroobrazowych, głównie MR (rezonansu magnetycznego) i TK (tomografia komputerowa). Natomiast ostateczną diagnozę choroby Alexandra potwierdza wykrycie za pomocą badania molekularnego mutacji w genie GFAP, szczególnie w przypadku postaci dorosłej mogącej przebiegać z długimi okresami klinicznej remisji. Diagnostyka różnicowa choroby Alexandra przede wszystkim uwzględnia inne leukodystrofie wrodzone, stwardnienie rozsiane i zapalenia mózgu.

Choroba Alexandra – leczenie

Choroba Alexandra jest choroba nieuleczalną, gdyż nie istnieje sposób na blokadę zmutowanego genu GFAP. Leczenie objawowe zaburzeń neurologicznych to jedyna metoda poprawiająca jakość i przedłużająca życie chorych. Ze względu na charakter choroby Alexandra więxzość pacjentów potrzebuje stałej pomocy przy chodzeniu, jedzeniu, czynnościach higienicznych.

Pacjenci z zaburzeniami połykania (dysfagią) mogą wymagać założenia przezskórnej gastrostomii (PEG) albo umieszczenia sondy nosowo-żołądkowej (tzw. żywienie dojelitowe). Jest to szczególnie ważne w przypadku dzieci, ponieważ niedożywienie pogłębia zahamowanie ich rozwoju psychoruchowego.

Bibliografia:

1. „Neurologia dziecięca” pod redakcją prof. dr hab. n. med. Jagny Czochańskiej, PZWL 1985
2. Messing A, Brenner M, Feany MB, Nedergaard M, Goldman JE. Alexander disease. J Neurosci. 2012;32(15):5017–5023. doi:10.1523/JNEUROSCI.5384-11.2012
3. orpha.net ; Portal o chorobach rzadkich i lekach sierocych